En 1241 fue arrebatada al dominio árabe por Rodrigo Íñiguez, decimoquinto Maestre de la Orden de Santiago, quedando por tanto bajo la jurisdicción de la misma y adscrita a su Provincia de León (que abarcaba asimismo grandes extensiones en Extremadura); y en lo eclesiástico, a la vicaría de Santa María de Tentudía (de la que se desliga durante el siglo XIV), dependiente a su vez del Priorato de San Marcos de León. En 1594 contaba con 1055 vecinos pecheros.7 Bajo su jurisdicción se encontraba la aldea de Malcocinado, actualmente en Extremadura, originada a partir de las viviendas de unos pastores procedentes de la propia villa.

Fortificada «desde antiguo» por su situación geográfica, las defensas fueron mandadas derruir por su participación en la revuelta de los Comuneros, aunque han sido identificados los restos de su alcazaba árabe en el entorno de la Iglesia de Santa María de la Asunción y la traza de diversos tramos en otros puntos del recinto. Hoy en día, pese a la anterior abundancia de castillos en su término, apenas quedan restos del de La Ventosilla.

No es hasta el año 1833, con la nueva división provincial de Javier de Burgos, cuando Guadalcanal deja de pertenecer a Extremadura y pasa a formar parte de la provincia de Sevilla, en la región histórica de Andalucía.

El pueblo sufrió una fuerte crisis en el siglo XIX que acabó con sus cuatro comunidades de religiosas y se ha enfrentado, como la mayoría de las comunidades rurales, al éxodo masivo de sus habitantes a la ciudad ocurrido en el siglo XX.